Nature Physics：深圳先进院金帆/储军团队揭示细菌信号传递的定量规律，助力人工合成细胞生命设计

中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室金帆团队联合医学成像科学与技术系统全国重点实验室储军团队，在 Nature 子刊 Nature Physics 上发表了题为：Quantifying Second Messenger Information Transmission in Bacteria 的研究论文。

该研究通过建立信号通路的定量解析方法，破解了微观分子机制与宏观生命功能之间的关联密码。

研究团队结合光遗传学工具与分子探针技术，并利用信息理论的基本框架，对单细菌内二级信使分子 cAMP 的频率响应特性及其信息传递速率上限进行了系统分析。研究结果不仅确认了最优频率的存在，还揭示了 cAMP 具有极高的信息传递速率上限，可达 40 bits/h，为理解微生物信号传递机制提供了新的定量视角。

通过分子生物学的基本操作，研究团队敲除了少数关键基因，并引入了光遗传学工具 bPAC（光控合成cAMP分子）和 cAMP 分子探针工具 PF2（检测菌内cAMP分子）。这两个工具由于激发波长的差异，在光学操作上实现了解耦。这些操作将原本复杂的“蝴蝶结”结构生物网络成功简化为一个可精确操控输入并检测输出的简单信号通道（图1）。

如前所述，研究团队定制化研发出了高性能的红色 cAMP 荧光探针 PF2，该探针与 bPAC 的组合堪称完美，能实现光刺激光记录的全过程，主要体现在以下三个方面：1）波长无串扰。470 nm 的光用于激活 bPAC，而 561 nm 的光则用于记录 PF2 的荧光信号，在 470 nm 光的照射下，PF2 并不会出现所谓的“光激活”现象；2）PF2 探针具有很高的特异性。其荧光变化能够特异性地反映 cAMP 浓度的动态变化；3）PF2 探针具有极高的灵敏度，这为 cAMP 信号的精准测量提供了有力保障。

图1. 基于光控的简化系统结构与操作示意图

在所构建的体系基础上，研究团队通过方波信号刺激，成功诱导了单细菌内 cAMP 的周期性波动，并将波动中的波峰值与波谷值的差异定义为 cAMP 分子的信号强度（S）。研究进一步发现，信号强度（S）与输入频率（f）之间的关系表明该信道具有低通滤波特性。此外，基于生灭过程的理论分析和实验观测，研究团队指出该过程中噪声的大小（即cAMP分子波动的标准差）的平方在数值上等于一个周期内的 cAMP 分子数目。由此，研究者进一步得到了信噪比（SNR）与输入频率的关系，为解析信道特性提供了重要依据。

利用信息理论的基本概念，在先前关于 SNR 研究的基础上，研究团队得出了相对信息传递速率上限（利用输入频率等于cAMP降解率γ的条件进行了约化）与输入频率的关系。结果显示，上凸曲线证实了最优频率（f*）的存在。进一步分析表明，此最优频率与 cAMP 分子数目（N）密切关联，且在此最优频率下，cAMP 信道采用了两状态的编码方式。

由此可以近似估算出信息传递速率上限 I≈0.3γN^0.5。根据此关系统计得到的单细菌信息传递速率上限的结果为，可以得知，一些单细菌内 cAMP 分子信息传递速率上限可以超过 0.01bits/s，达到约 40bits/h。

这项研究表明，cAMP 信号通道的高信息容量与其调控多个下游基因的能力相一致，但实际信息利用率还受到基因表达网络解码能力的限制。个体细菌间 cAMP 分子水解率的差异导致信息传递速率的多样性，这种异质性可能是细菌群体在动态环境中保持适应性的一种“押注”策略。研究还指出，cAMP 信号传递的最优频率受其分子数量影响，但始终保持一致的二进制编码方式，进一步展示了细菌信号系统的复杂性和精巧性。

综上所述，该研究展示了一种将信息理论应用于细菌信号系统的新方法，通过定量分析 cAMP 信号通道的传输能力和最优频率，为细菌如何通过二级信使分子实现精细调控提供了新的见解。这些发现不仅深化了研究团队对微生物适应性和决策机制的理解，也为未来的基础研究和应用开发提供了广阔的可能性。

中国科学院深圳先进院研究员金帆与研究员储军为论文通讯作者。中国科学技术大学博士研究生熊嘉瑞、深圳先进院生物医学与健康工程研究所副研究员王亮、金帆组前硕士研究生林家伦为论文共同第一作者。中国科学院成都文献情报中心副研究员杨帅也为本论文做出重要贡献。